Elsevier

Medicina Clínica

Volume 151, Issue 2, 23 July 2018, Pages 71-79
Medicina Clínica

Revisión
Encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDAEncephalitis associated with antibodies against the NMDA receptor

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.015Get rights and content

Resumen

La encefalitis asociada a anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra la subunidad GluN1 del NMDAR, resultando en síntomas parecidos a los observados en modelos de alteración genética o antagonistas farmacológicos del receptor. Los pacientes suelen ser adultos jóvenes, predominantemente mujeres, y niños/as que presentan de manera rápida y secuencial: psicosis, movimientos anormales, disfunción autonómica y coma. Las crisis epilépticas son variables y pueden ocurrir en cualquier momento de la evolución. La enfermedad suele confundirse con encefalitis virales, procesos psiquiátricos primarios, ingesta de drogas y síndrome neuroléptico maligno. El 50% de las mujeres jóvenes tienen un teratoma de ovario; en niñas y varones, la presencia de un tumor es infrecuente. En algunos pacientes la enfermedad es iniciada por una encefalitis herpética. El reconocimiento de la encefalitis anti-NMDAR es importante porque, a pesar de su gravedad, la mayoría de los pacientes responden a la inmunoterapia.

Abstract

The encephalitis associated with antibodies against the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) is characterized by the presence of antibodies against the GluN1 subunit of this receptor, resulting in symptoms that are similar to those observed in models of genetic or pharmacologic reduction of NMDARs. Patients are usually young adults, predominantly women, and children who develop, in a sequential manner, rapidly progressive symptoms including psychosis, abnormal movements, autonomic dysfunction, and coma. Epileptic seizures are variable and can occur throughout the course of the disease. The disease is often mistaken as viral encephalitis, primary psychiatric disorders, drug abuse, or neuroleptic malignant syndrome. About 50% of young women have an ovarian teratoma; in young girls and men the presence of a tumour is infrequent. In some patients, the disease is triggered by herpes simplex encephalitis. The recognition of anti-NMDAR encephalitis is important because, despite its severity, most patients respond to immunotherapy.

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Introducción

El síndrome y los anticuerpos asociados a la encefalitis anti-receptor N-metil-D-aspartato (encefalitis anti-NMDAR) fueron inicialmente descritos en el año 2005 en 4 mujeres jóvenes que presentaron de manera subaguda alteraciones de conducta y psicosis en el contexto de una encefalitis asociada a disminución del nivel de consciencia e hipoventilación central1. Las 4 pacientes tenían un teratoma de ovario y 3 de ellas mejoraron con inmunoterapia, lo cual aumentó la sospecha de que se trataba de

Epidemiología

Debido a que el descubrimiento de la encefalitis anti-NMDAR es reciente, su incidencia es todavía poco conocida. Estudios en Holanda la estiman en 2-3 casos por millón de habitantes; sin embargo, nuestra experiencia en un estudio prospectivo que actualmente estamos realizando en España sugiere una incidencia superior. Un estudio sobre la etiología de las encefalitis en el Reino Unido mostró que la encefalitis anti-NMDAR era la segunda causa más frecuente de encefalitis autoinmune (detrás de la

Etiopatogenia

El estudio histopatológico de biopsias cerebrales y necropsias de pacientes con encefalitis anti-NMDAR muestra leves infiltrados inflamatorios, ausencia o discreta pérdida neuronal, activación microglial y depósitos de inmunoglobulina G (IgG) sin complemento2, 17. Además, el patrón inmunohistoquímico de la IgG presente en el cerebro de estos pacientes se asemeja a la inmunorreactividad de los anticuerpos en estudios con cerebro de rata (fig. 1). Estos hallazgos, junto a la resolución de la

Manifestaciones clínicas

Muchos pacientes comienzan con un cuadro prodrómico seudoviral con cefalea o fiebre, que evoluciona en los días sucesivos hacia un síndrome multifásico y progresivo que recuerda de manera predecible al provocado por los fármacos antagonistas no competitivos del NMDAR (como la ketamina o la fenciclidina28, 29), lo cual facilita su reconocimiento (fig. 2).

Unos días después del cuadro prodrómico, la mayoría de los pacientes desarrollan síntomas psiquiátricos que incluyen ansiedad, insomnio,

Pruebas complementarias y estudio de anticuerpos

Solo el 35% de los pacientes tienen alteraciones en la RM cerebral, las cuales son visibles en secuencias de atenuación de fluidos (FLAIR), afectan a regiones corticales (cerebrales, cerebelosas) o subcorticales, y pueden captar contraste de manera discreta o transitoria3, 16. Aunque no se realizan de manera rutinaria, estudios mediante PET muestran un gradiente frontooccipital del metabolismo cerebral de la glucosa característicamente aumentado a nivel fronto-límbico y parietal, y reducido a

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico de la encefalitis anti-NMDAR suele retrasarse en muchos pacientes, posiblemente porque la enfermedad todavía es poco conocida, o bien porque el diagnóstico diferencial es amplio y varía a lo largo del proceso (tabla 2). Considerando el cuadro clínico de los pacientes, el diagnóstico diferencial debe establecerse con trastornos psiquiátricos primarios (episodio psicótico agudo, primer brote de esquizofrenia), especialmente en adultos40. Otras entidades igualmente importantes son

Asociación con tumores

La asociación de la encefalitis anti-NMDAR con tumores depende de la edad y el sexo, siendo el teratoma de ovario el tumor más frecuente33. El 56% de las pacientes mayores de 18 años tienen teratomas de ovario uni o bilaterales que contienen tejido nervioso16. Sin embargo, menos de un 9% de las pacientes menores de 14 años tienen teratomas de ovario. En consecuencia, se recomienda el cribado sistemático de teratomas de ovario mediante estudios por RM o tomografía conmputarizada abdominopélvica

Asociación con encefalitis por virus herpes simple

Aproximadamente, un 25% de los pacientes afectados de una encefalitis por el virus del herpes simple (EHS) desarrollan durante las semanas posteriores una encefalitis autoinmune (encefalitis inmunomediada post-EHS), que en la mayoría de los casos se asocia a anticuerpos contra varias proteínas sinápticas, especialmente el NMDAR46. Algunas de estas proteínas son otros receptores sinápticos (anti-GABAaR, antirreceptor de dopamina) y otras siguen pendientes de descifrar.

En este grupo de pacientes,

Tratamiento

Dada todavía la ausencia de estudios prospectivos y aleatorizados, las decisiones terapéuticas deben ser individualizadas y considerar aspectos como la edad del paciente, la presencia de tumor y la gravedad de la enfermedad. Sobre la base de estudios observacionales y la experiencia clínica de grupos expertos16, se recomienda iniciar el tratamiento cuanto más precozmente posible con metilprednisolona por vía intravenosa (1 g diario durante 5 días en adultos) asociado a IgG por vía intravenosa

Evolución y pronóstico

La recuperación suele producirse en orden inverso a la presentación de los síntomas: primero, a medida que se estabilizan las funciones autonómicas, los pacientes despiertan del coma, recuperan la respiración espontánea y ceden las discinesias; progresivamente recuperan el nivel de consciencia, mejorando la interacción con el medio paralelamente a la recuperación de las funciones verbales. Durante este periodo, los pacientes pueden presentar agitación o episodios psiquiátricos aislados

Perspectivas de futuro

El descubrimiento de la encefalitis anti-NMDAR ha llevado a la identificación de una nueva categoría de enfermedades asociadas a anticuerpos contra proteínas de superficie neuronal o receptores sinápticos. Actualmente se conocen 16 enfermedades asociadas a diferentes tipos de anticuerpos de superficie neuronal, la mayoría de los cuales muestran efectos directos sobre el antígeno correspondiente, alterando la transmisión sináptica, modificando la integración de señales somatodendríticas, o

Financiación

El presente estudio fue subvencionado en parte por el Instituto Carlos III/FEDER (FIS PI14/00203) y la Fundación CELLEX (Josep Dalmau).

Conflicto de intereses

El Dr. Dalmau recibe royalties de Athena Diagnostics por el uso de Ma2 como test diagnóstico y de Euroimmun por el uso de pruebas diagnósticas relacionadas con la detección de anticuerpos contra NMDAR, GABABR, GABAAR, DPPX, e IgLON5. También ha recibido una subvención de investigación sin restricciones por parte de Euroimmun.

Agradecimientos

Los autores agradecen la colaboración de la Dra. Myrna R. Rosenfeld y de la Dra. Helena Ariño en la revisión crítica del manuscrito, y del Dr. Jesús Planagumà y la Dra. Thaís Armangué por su ayuda en la preparación de las figuras.

Bibliografía (56)

  • S.G. Cull-Candy et al.

    Role of Distinct NMDA receptor subtypes at central synapses

    Sci Signal

    (2004)
  • E.G. Hughes et al.

    Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis

    J Neurosci

    (2010)
  • E.H. Moscato et al.

    Acute mechanisms underlying antibody effects in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis

    Ann Neurol

    (2014)
  • J. Planagumà et al.

    Human N-methyl D-aspartate receptor antibodies alter memory and behaviour in mice

    Brain

    (2015)
  • J. Planagumà et al.

    Ephrin-B2 prevents N-methyl-D-aspartate receptor antibody effects on memory and neuroplasticity

    Ann Neurol

    (2016)
  • J. Dalmau

    NMDA receptor encephalitis and other antibody-mediated disorders of the synapse: The 2016 Cotzias Lecture

    Neurology

    (2016)
  • Y. Arinuma et al.

    Association of cerebrospinal fluid anti-NR2 glutamate receptor antibodies with diffuse neuropsychiatric systemic lupus erythematosus

    Arthritis Rheum

    (2008)
  • K. Fujita et al.

    Detection of anti-glutamate receptor epsilon2 and anti-N-methyl-D: -aspartate receptor antibodies in a patient with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease

    J Neurol.

    (2012)
  • M.S. Gable et al.

    The frequency of autoimmune N-Methyl-D-aspartate receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project

    Clin Infect Dis

    (2012)
  • M.J. Titulaer et al.

    Late-onset anti-NMDA receptor encephalitis

    Neurology

    (2013)
  • E. Martinez-Hernandez et al.

    Analysis of complement and plasma cells in the brain of patients with anti-NMDAR encephalitis

    Neurology

    (2011)
  • J. Kreye et al.

    Human cerebrospinal fluid monoclonal N-methyl-D-aspartate receptor autoantibodies are sufficient for encephalitis pathogenesis

    Brain

    (2016)
  • R.B. Darnell et al.

    Paraneoplastic syndromes involving the nervous system

    N Engl J Med

    (2003)
  • C.G. Bien et al.

    Immunopathology of autoantibody-associated encephalitides: Clues for pathogenesis

    Brain

    (2012)
  • L. Mikasova et al.

    Disrupted surface cross-talk between NMDA and Ephrin-B2 receptors in anti-NMDA encephalitis

    Brain

    (2012)
  • C. Kentros et al.

    Abolition of long-term stability of new hippocampal place cell maps by NMDA receptor blockade

    Science

    (1998)
  • M. Malviya et al.

    NMDAR encephalitis: passive transfer from man to mouse by a recombinant antibody

    Ann Clin Transl Neurol.

    (2017)
  • A. Thomas et al.

    Anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis a patient with refractory illness after 25 months of intensive immunotherapy

    JAMA Neurol

    (2013)
  • Cited by (0)

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