RevisiónEncefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDAEncephalitis associated with antibodies against the NMDA receptor
Section snippets
Introducción
El síndrome y los anticuerpos asociados a la encefalitis anti-receptor N-metil-D-aspartato (encefalitis anti-NMDAR) fueron inicialmente descritos en el año 2005 en 4 mujeres jóvenes que presentaron de manera subaguda alteraciones de conducta y psicosis en el contexto de una encefalitis asociada a disminución del nivel de consciencia e hipoventilación central1. Las 4 pacientes tenían un teratoma de ovario y 3 de ellas mejoraron con inmunoterapia, lo cual aumentó la sospecha de que se trataba de
Epidemiología
Debido a que el descubrimiento de la encefalitis anti-NMDAR es reciente, su incidencia es todavía poco conocida. Estudios en Holanda la estiman en 2-3 casos por millón de habitantes; sin embargo, nuestra experiencia en un estudio prospectivo que actualmente estamos realizando en España sugiere una incidencia superior. Un estudio sobre la etiología de las encefalitis en el Reino Unido mostró que la encefalitis anti-NMDAR era la segunda causa más frecuente de encefalitis autoinmune (detrás de la
Etiopatogenia
El estudio histopatológico de biopsias cerebrales y necropsias de pacientes con encefalitis anti-NMDAR muestra leves infiltrados inflamatorios, ausencia o discreta pérdida neuronal, activación microglial y depósitos de inmunoglobulina G (IgG) sin complemento2, 17. Además, el patrón inmunohistoquímico de la IgG presente en el cerebro de estos pacientes se asemeja a la inmunorreactividad de los anticuerpos en estudios con cerebro de rata (fig. 1). Estos hallazgos, junto a la resolución de la
Manifestaciones clínicas
Muchos pacientes comienzan con un cuadro prodrómico seudoviral con cefalea o fiebre, que evoluciona en los días sucesivos hacia un síndrome multifásico y progresivo que recuerda de manera predecible al provocado por los fármacos antagonistas no competitivos del NMDAR (como la ketamina o la fenciclidina28, 29), lo cual facilita su reconocimiento (fig. 2).
Unos días después del cuadro prodrómico, la mayoría de los pacientes desarrollan síntomas psiquiátricos que incluyen ansiedad, insomnio,
Pruebas complementarias y estudio de anticuerpos
Solo el 35% de los pacientes tienen alteraciones en la RM cerebral, las cuales son visibles en secuencias de atenuación de fluidos (FLAIR), afectan a regiones corticales (cerebrales, cerebelosas) o subcorticales, y pueden captar contraste de manera discreta o transitoria3, 16. Aunque no se realizan de manera rutinaria, estudios mediante PET muestran un gradiente frontooccipital del metabolismo cerebral de la glucosa característicamente aumentado a nivel fronto-límbico y parietal, y reducido a
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de la encefalitis anti-NMDAR suele retrasarse en muchos pacientes, posiblemente porque la enfermedad todavía es poco conocida, o bien porque el diagnóstico diferencial es amplio y varía a lo largo del proceso (tabla 2). Considerando el cuadro clínico de los pacientes, el diagnóstico diferencial debe establecerse con trastornos psiquiátricos primarios (episodio psicótico agudo, primer brote de esquizofrenia), especialmente en adultos40. Otras entidades igualmente importantes son
Asociación con tumores
La asociación de la encefalitis anti-NMDAR con tumores depende de la edad y el sexo, siendo el teratoma de ovario el tumor más frecuente33. El 56% de las pacientes mayores de 18 años tienen teratomas de ovario uni o bilaterales que contienen tejido nervioso16. Sin embargo, menos de un 9% de las pacientes menores de 14 años tienen teratomas de ovario. En consecuencia, se recomienda el cribado sistemático de teratomas de ovario mediante estudios por RM o tomografía conmputarizada abdominopélvica
Asociación con encefalitis por virus herpes simple
Aproximadamente, un 25% de los pacientes afectados de una encefalitis por el virus del herpes simple (EHS) desarrollan durante las semanas posteriores una encefalitis autoinmune (encefalitis inmunomediada post-EHS), que en la mayoría de los casos se asocia a anticuerpos contra varias proteínas sinápticas, especialmente el NMDAR46. Algunas de estas proteínas son otros receptores sinápticos (anti-GABAaR, antirreceptor de dopamina) y otras siguen pendientes de descifrar.
En este grupo de pacientes,
Tratamiento
Dada todavía la ausencia de estudios prospectivos y aleatorizados, las decisiones terapéuticas deben ser individualizadas y considerar aspectos como la edad del paciente, la presencia de tumor y la gravedad de la enfermedad. Sobre la base de estudios observacionales y la experiencia clínica de grupos expertos16, se recomienda iniciar el tratamiento cuanto más precozmente posible con metilprednisolona por vía intravenosa (1 g diario durante 5 días en adultos) asociado a IgG por vía intravenosa
Evolución y pronóstico
La recuperación suele producirse en orden inverso a la presentación de los síntomas: primero, a medida que se estabilizan las funciones autonómicas, los pacientes despiertan del coma, recuperan la respiración espontánea y ceden las discinesias; progresivamente recuperan el nivel de consciencia, mejorando la interacción con el medio paralelamente a la recuperación de las funciones verbales. Durante este periodo, los pacientes pueden presentar agitación o episodios psiquiátricos aislados
Perspectivas de futuro
El descubrimiento de la encefalitis anti-NMDAR ha llevado a la identificación de una nueva categoría de enfermedades asociadas a anticuerpos contra proteínas de superficie neuronal o receptores sinápticos. Actualmente se conocen 16 enfermedades asociadas a diferentes tipos de anticuerpos de superficie neuronal, la mayoría de los cuales muestran efectos directos sobre el antígeno correspondiente, alterando la transmisión sináptica, modificando la integración de señales somatodendríticas, o
Financiación
El presente estudio fue subvencionado en parte por el Instituto Carlos III/FEDER (FIS PI14/00203) y la Fundación CELLEX (Josep Dalmau).
Conflicto de intereses
El Dr. Dalmau recibe royalties de Athena Diagnostics por el uso de Ma2 como test diagnóstico y de Euroimmun por el uso de pruebas diagnósticas relacionadas con la detección de anticuerpos contra NMDAR, GABABR, GABAAR, DPPX, e IgLON5. También ha recibido una subvención de investigación sin restricciones por parte de Euroimmun.
Agradecimientos
Los autores agradecen la colaboración de la Dra. Myrna R. Rosenfeld y de la Dra. Helena Ariño en la revisión crítica del manuscrito, y del Dr. Jesús Planagumà y la Dra. Thaís Armangué por su ayuda en la preparación de las figuras.
Bibliografía (56)
- et al.
Articles Anti-NMDA-receptor encephalitis: Case series and analysis of the eff ects of antibodies
Lancet Neurol
(2008) - et al.
A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis
Lancet Neurol
(2016) - et al.
Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: An observational cohort study
Lancet Neurol
(2013) - et al.
EphB receptors interact with NMDA receptors and regulate excitatory synapse formation
Cell
(2000) - et al.
The receptor tyrosine kinase EphB2 regulates NMDA-dependent synaptic function
Neuron
(2001) - et al.
Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis: A retrospective study
Lancet Neurol
(2014) - et al.
NMDA receptor internalization by autoantibodies: A reversible mechanism underlying psychosis?
Trends Neurosci
(2016) - et al.
Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma
Ann Neurol
(2005) - et al.
Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma
Ann Neurol
(2007) - et al.
Autoantibodies to synaptic receptors and neuronal cell surface proteins in autoimmune diseases of the central nervous system
Physiol Rev
(2017)